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Science:人類睡眠中的神經電生理,血液動力學和腦脊液振蕩的耦合
發布者:admin 發布時間:2019/11/29

  睡眠對于認知和維持健康的大腦功能至關重要。神經活動中的慢波有助于記憶鞏固,而腦脊液(CSF)有助于清除大腦中的代謝廢物。這兩個過程是否相關尚不清楚。波士頓大學生物醫學工程系的Fultz等人對此進行了研究,結果發表在Science雜志。我們使用累加的神經影像技術來測量人腦的生理和神經動力學。發現非快速眼動睡眠期間出現的振蕩電生理,血液動力學和 CSF 動態的連貫模式。神經慢波之后是血液動力學振蕩,而血液動力學振蕩又與 CSF 流量相關。這些結果表明,沉睡的大腦在宏觀范圍內表現出 CSF 流動波,并且這些 CSF 動態與神經和血液動力學節律相互關聯。

 


具體研究:

睡眠對于高級認知加工以及生理功能的基本維持和恢復都是至關重要的。在人類非快速眼動(NREM)睡眠期間,腦電圖(EEG)表現出低頻(<4 Hz)振蕩動力學,可支持記憶和神經計算。此外,功能磁共振成像(fMRI)研究測量了血氧水平依賴性(BOLD)信號,已證明 NREM睡眠期間廣泛的血液動力學改變。睡眠還與組織液量增加和代謝廢物進入腦脊液的清除率相關,并且睡眠中的清除率隨著低頻腦電圖振蕩的增加而增強。在這種低喚醒狀態下為什么會同時發生這些多樣的生理過程,這一點尚不清楚。特別是,腦脊液動力學在睡眠中是如何變化的,以及它們與神經活動和血流動力學的主要變化有何關系,目前仍不清楚。

我們同時測量了人類睡眠過程中的BOLD的動態,EEGCSF流量。為了獲得高時間分辨率的成像,我們以快速的速率[重復時間(TR<400ms]采集了fMRI數據。盡管功能磁共振成像通常用于檢測局部氧合變化,但快速采集范例還可以檢測流體流入:到達成像空間邊緣的新鮮流體信號強度很高,因為它尚未經歷過射頻脈沖。通過將成像體積的邊界放在在第四腦室(圖1A)中, CSF流入大腦的信號在下部切片中被檢測為增加的信號(圖1B),這使我們能夠同時測量BOLDCSF流動的動態。我們將這種影像學與同時進行的腦電圖(n =13 名被試)相結合,并識別出清晰穩定的喚醒或NREM睡眠,從而能夠分析連續的低頻動態。

我們首先研究了睡眠是否與獨特的腦脊液流動動力學有關(圖1CE)。在覺醒期間,CSF信號在0.25Hz表現出與呼吸信號同步的小振幅節律(圖1EG),與先前的研究一致。相比之下,NREM睡眠期間,我們觀察到CSF信號在0.05Hz時出現了較大的振蕩(圖1EG)。我們分析了所有睡眠節段的CSF信號,確認已識別的睡眠節段表現出NREM睡眠的低頻EEG特征(圖1F)。我們發現睡眠期間CSF信號在0.05Hz峰值處增加了5.52dB(圖1GH[95%置信區間(CI=2.337.67);P=0.003],表明大約每20s就會發生一次CSF流入的大的波動。我們還分析了附近的非CSF感興趣區域(ROI),沒有發現這種影響[change=-0.03dBCI=-2.71.3],表明這種睡眠相關模式是由心室中的生理信號特別驅動的(圖1I)。由于流入信號是由流入采集空間的流體引起的,因此CSF流量信號在邊緣中應最亮,并在流體進入中心時衰減(圖2AB)。我們確實觀察到了整個切片上信號幅度的梯度(圖2CD)。一些較大的流入事件在較低的切片上表現出同樣明亮的振幅(圖2D),表明腦脊液流速超過成像臨界速度。這些結果確定了在NREM睡眠期間出現的0.05HzCSF大幅度流動。

接下來,我們檢查了這些緩慢的宏觀CSF振蕩是否與血液動力學信號有關。先前的研究提出了對應于1Hz心跳周期的微觀動脈搏動,作為驅動組織液流動的一種機制。為了測試我們觀察到的可能導致慢得多的宏觀CSF節律,我們分析了睡眠期間BOLD信號的變化。我們觀察到,與清醒相比,睡眠期間灰質的BOLD信號幅度增加(圖3ABC[平均值=3.28dBCI=(0.09,6.54)P=0.032],與以前的睡眠期間低頻BOLD波動的報告一致。此外,CSF信號在睡眠過程中在時間上緊緊耦合到皮層灰質BOLD振蕩(圖3AB),表現出很強的反相關性(在滯后2s時最大r=-0.48P<0.001)。

這種反相關性提示睡眠期間血液流量和CSF流量可能會發生變化。我們假設,BOLD振蕩對應于腦部血容量的振蕩,并且由于顱內容積恒定,當血液占據的容積較小時,更多的CSF流入頭部。該假設預測,在將負值設置為零之后,CSF信號應大致匹配BOLD振蕩的負導數。與此假設一致,CSF時間序列與閾值導數BOLD信號高度相關(圖3DE)(滯后-1.8s時最大r=0.59P<0.001)。

接下來,我們檢查了神經活動是否與睡眠期間這些耦合的血液動力學和CSF振蕩有關。在常規功能磁共振成像中,bold反應是由神經活動引起的,神經活動驅動了富氧血液的流動,而腦電圖的振蕩與血液動力學信號有關。因此,我們假設NREM睡眠的大振幅的慢delta波(0.2-4Hz)的電生理振蕩可能與血容量的振蕩有關,進而對CSF流量產生位移影響。我們分析了與CSF波峰值有關的慢delta的瞬時振幅,發現神經波,BOLD波和CSF波是耦合的(圖4AC)。神經波先于CSF波,delta波的峰值在CSF峰值之前6.4s出現(峰值幅度=21%,P<0.001)。我們計算了腦電圖和腦脊液之間的最佳擬合脈沖響應(圖4D)并且發現將腦電圖與該脈沖響應進行卷積可以顯著預測腦脊液動力學(zero-lag r=0.23,交叉驗證r=0.22±0.07)。為了檢查這種EEG-CSF耦合是否與睡眠中CSF波的出現特別相關,我們測試了EEGCSF波最大的部分中CSF動態的預測情況。腦脊液波較大的部分的表現較高(zero-lag r =0.54, P < 0.001),表明在CSF最豐富的睡眠段中,EEGCSF的聯系更緊密。

 

1.睡眠期間,第四腦室出現CSF信號的大振蕩。

A)掃描定位示例。黃粗線:位置相對于解剖結構的功能圖像。底部邊緣與第四腦室相交(紅色箭頭),可以測量CSF流入量。

B)來自底部切片的示例功能像。通過心室的流入被檢測為亮信號(紅色箭頭)。

C)腦電圖顯示了長時間的NREM睡眠和喚醒(枕葉 α -10Hz)。

D)行為反應。

E)單個CSF體素的時間序列(使用10-TR的平滑核)顯示出較大的,緩慢的睡眠動態,在清醒期間逐漸消退。

F)枕葉EEG的平均功率譜密度(PSD)證實了睡眠中的慢delta功率,而不是清醒的高α功率。

G)CSF信號的PSD顯示睡眠期間的功率為0.05Hz增強(n=13位參與者睡眠;11位參與者喚醒)。陰影區域表示95%的置信區間。

H)在睡眠期間的低頻(LF00.1HzCSF功率增加(成對比較,n=11位參與者)。

I)這種睡眠選擇功率增加是特定于心室ROI的,在相鄰大小匹配的對照ROIn=11位參與者)中未觀察到。

 

  

2.對應于0.05Hz的腦脊液搏動的心室信號。

A)流入大腦的新CSF將產生明亮的信號。

B)流入信號在底部切片中最大,并且向內振幅減小。如果流量超過臨界速度,則底部的CSF切片被完全替換,并且內部切片中的信號幅度也很大。

C)切片的平均幅度在切片數增多時衰減。

D)第四腦室成像體積底部切片的時間序列在較低的切片(如第2腦室)顯示的信號最大,在較高的切片(如第4腦室)顯示的信號較小。橙色箭頭表示流速(較大的箭頭表示較高的流速),黑色箭頭表示單個事件。

 

 

3.CSF振蕩與睡眠期間出現的皮質灰質中的血流動力學振蕩反相關,當血液量減少時,CSF流量增加。

A)一名參與者的皮質灰質BOLD信號和平均CSF信號的時間序列示例。在喚醒過程中,信號為低振幅并與呼吸同步(0.25Hz)。

B)在睡眠期間,出現大幅度的BOLD振蕩,并且其時程與心室CSF信號(〜0.05Hz)耦合。

C)睡眠期間平均皮質灰質BOLD信號功率增加(n=11個參與者,配對測試)。

D)BOLD的零閾值負導數與CSF信號之間的平均互相關顯示出很強的相關性(n = 176個片段,13個參與者)。藍色陰影區域表示分段的標準誤差;黑色虛線表示打亂分布的95%置信區間。

E)時間序列顯示出相關性,表明當腦血容量減少時CSF向上流至第四腦室。

 

4.腦電圖慢波deltabold信號和腦脊液的波是耦合的。

A)慢速delta的平均波幅包絡線;

BBOLD信號的平均導數;

C)平均CSF信號,所有這些信號在睡眠期間都鎖定在CSF波的峰值上;

DCSF信號對EEG包絡的脈沖響應顯示出與以前建立的血液動力學模型相似的時間過程;

E)將神經活動的時間過程與CSF流量聯系起來的模型圖。變量包括CBF和腦血容量(CBV)。

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因此,EEGBOLDCSF信號的相干動力學表現出特定的時序,在隨后的BOLDCSF波之前具有神經節律。為了測試這些觀察到的相關性和延遲模式是否可能源于生物物理機制,我們使用已建立的血液動力學耦合模型構建了一個計算模型(圖4E)。我們提取了delta波的包絡線,由于其對神經活動的抑制作用,預期與腦血流量(CBF)信號的減少相關。然后使用神經振蕩來預測血流,血容量和腦脊液的時程。該模型首先使用先前報告的生理參數,沒有其他參數擬合,以測試我們的觀察是否與這些信號之間已建立的生物物理耦合一致。模型預測結果顯著大于所有滯后項下原始腦電圖包膜與腦脊液的最大相關系數。該模型的預測顯著大于所有滯后的原始EEG包絡線與CSF之間的最大相關性(最大r=0.15P<0.05),表明我們的數據與神經活動,血液動力學和CSF之間的生物物理耦合一致。

我們得出的結論是,人類睡眠與大的低頻神經元活動,血液氧合和CSF流量的耦合有關。盡管眾所周知,電生理慢波在認知中起著重要作用,但我們的結果表明,它們也可能與睡眠的生理恢復作用有關,因為慢的神經活動會伴隨著全腦的血容量和腦脊液流量的搏動。

這些結果解決了睡眠神經生理學中一個關鍵的缺失環節。我們發現的CSF流動的宏觀變化預計會改變廢物清除,因為脈動流體動力學可以增加混合和擴散。已經提出的神經血管耦合有助于清除廢物,但是為何在睡眠期間會導致較高的清除率尚不清楚。我們的研究表明神經和血液動力學緩慢振蕩與其他生理因素相結合,可能是造成這一過程的原因。未來的動物研究可以測試這些神經和生理節律之間的因果關系。

我們對與睡眠相關的CSF流體動力學的研究還表明,在與睡眠障礙相關的臨床疾病中將探索潛在的生物標志物。衰老中的記憶障礙與慢波的抑制有關;我們的模型表明,這種慢波損耗將與CSF流量減少有關。此外,我們的結果暗示了最近發現之間的潛在聯系,即tau CSF水平和依賴于睡眠和神經活動的淀粉樣β,而振蕩性神經活動導致tau減少,相干神經活動可能表示更高的蛋白質清除。綜上所述,我們的研究結果確定了睡眠中出現的CSF流動,并表明神經活動的緩慢節律與這些CSF波相互關聯,血液動力學振蕩是這些過程相互耦合的中間機制。

 

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